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Mentre i vaccini hanno il compito di stimolare la risposta immunitaria specifica per un antigene tumorale, gli inibitori del checkpoint immunitario hanno il compito di eliminare le limitazioni alla maggior parte delle risposte immunitarie mediate dalle cellule T. Tuttavia, questo meccanismo d'azione presenta il rischio di indurre reazioni immuno-correlate.

Le vie CTLA-4 ( cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 ) e PD-1 ( programmed cell death protein-1 ) sono due delle numerose vie di checkpoint immunitario che svolgono un ruolo critico nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T.

È stata compiuta una revisione della attività degli inibitori del checkpoint immunitario nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ).

Anti-CTLA-4

Ipilimumab ( Yervoy ) è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che si lega a CTLA-4 e impedisce la down-regulation delle cellule T citotossiche nelle fasi precoci di attivazione delle cellule T. Nei pazienti con melanoma metastatico precedentemente trattati, la terapia con Ipilimumab può migliorare la sopravvivenza.

Nello studio principale del 2010 ( Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma, Hodi FS et al, N Engl J Med 2010; 363:8:711-23 ) la sopravvivenza dei pazienti a 1 anno è stata stimata pari al 46% contro il 22-38% per i pazienti con malattia simile sottoposti ad altri regimi di trattamento, utilizzando dati storici. Circa il 24% dei pazienti dello studio clinico con forma avanzata di melanoma trattati con Ipilimumab era rimasto in vita a 2 anni. Utilizzando i dati del mondo reale, i tassi di sopravvivenza a 1 anno per i pazienti con melanoma avanzato trattati con Ipilimumab sono stati stimati pari al 49-60%.

L'attività di Ipilimumab in combinazione con Paclitaxel e Carboplatino è stata valutata in pazienti naïve alla chemioterapia con forma avanzata ( stadio 3b o 4 ) di cancro al polmone non-a-piccole cellule.

I pazienti sono stati randomizzati a un regime di Ipilimumab somministrato simultaneamente a Paclitaxel e Carboplatino ( 4 dosi di Ipilimumab più Paclitaxel e Carboplatino seguite da 2 dosi di placebo più Paclitaxel e Carboplatino ), un regime di Ipilimumab somministrato successivamente ( 2 dosi di placebo più Paclitaxel e Carboplatino seguite da 4 dosi di Ipilimumab più Paclitaxel e Carboplatino ), o a un regime di controllo ( fino a 6 dosi di placebo più Paclitaxel e Carboplatino ).

Ipilimumab o placebo, Paclitaxel e Carboplatino sono stati somministrati per via endovenosa una volta ogni 3 settimane per un massimo di 18 settimane. I pazienti senza progressione hanno ricevuto il trattamento di mantenimento con Ipilimumab ( braccio Ipilimumab ) oppure placebo ( braccio di controllo ) una volta ogni 12 settimane fino a progressione, morte, o intolleranza.

Le risposte antitumorali sono risultate più alte nel gruppo con Ipilimumab somministrato successivamente. Anche se i numeri erano piccoli nello studio, l’analisi del sottoinsieme ha indicato che Ipilimumab nel regime di somministrazione graduale ha migliorato significativamente l'attività della chemioterapia nei pazienti con reperti istologici squamosi, mentre nessun beneficio significativo è stato osservato nei pazienti con reperti istologici non-squamosi.

Sulla base di questi promettenti risultati, è stato avviato uno studio di fase III con Ipilimumab somministrato gradualmente associato a chemioterapia nei pazienti con tumore non-a-piccole cellule squamoso di stadio 4 / recidivante.

Anti-PD-1

Si ritiene che il blocco della via di segnalazione PD-1 moduli l'attività delle cellule T che sono diventate non-responsive dopo essere venute a contatto con i ligandi PD-1 nel microambiente tumorale.
Esistono attualmente due farmaci anti-PD-1 in fase avanzata di sviluppo: Nivolumab e Pembrolizumab.

a) Nivolumab

Nivolumab ( BMS-936558 ), un immunoterapico completamente umano IgG4 inibitore del checkpoint immunitario PD-1, è in corso di valutazione in due studi di fase III per il cancro al polmone non-a-piccole cellule dopo i promettenti dati di fase I.

Nello studio iniziale, Nivolumab in monoterapia è stato somministrato a pazienti con diversi tipi di tumore, tra cui 129 pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, la quasi totalità dei quali aveva ricevuto trattamenti in precedenza. Ai pazienti è stato somministrato uno di cinque diversi dosaggi di Nivolumab ( da 0.1 mg/kg a 10.0 mg/kg ) ogni 2 settimane fino a 12 cicli di 8 settimane.

Nei pazienti con tumore NSCLC, sono state osservate risposte obiettive nei pazienti valutabili con dosaggi da 1 a 10 mg/kg e nei diversi sottotipi istologici nella analisi iniziale. Con un trattamento prolungato, la durata media della risposta per la dose di 3 mg/kg non è stata raggiunta al momento della analisi ( range da 16.1 settimane a 133.9 settimane ). La sopravvivenza globale media in tutte le coorti di dosaggio è stata di 9.2 mesi per i pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule, squamoso, e di 10.1 mesi per quelli con tumore del polmone non-a-piccole cellule, non-squamoso.

Al dosaggio di 3 mg/kg, la sopravvivenza globale media è stata pari a 14.9 mesi ( 9.5 mesi per tumore NSCLC squamoso; 18.2 mesi per tumore NSCLC non-squamoso ) e questa dose è stata scelta per gli studi di fase III.

I dati sui tassi di sopravvivenza globale sono limitati. La sopravvivenza globale per i pazienti con tumore NSCLC a 1 e 2 anni è stata, rispettivamente, del 42% e del 24%. La sopravvivenza a 1 anno è stata del 39% per i pazienti con tumore NSCLC squamoso e del 43% per i pazienti con tumore NSCLC non-squamoso a tutti i dosaggi.

La tollerabilità e l'attività osservate con Nivolumab in pazienti con tumore NSCLC precedentemente trattato, comprendendo il 54% dei pazienti con tre precedenti linee di trattamento, sono state notevoli.
Gli studi di fase III valuteranno l'efficacia ( tasso di risposta e sopravvivenza globale ) di Nivolumab rispetto a Docetaxel ( Taxotere ) come terapia di seconda linea in pazienti con tumore NSCLC precedentemente trattato in stadio avanzato o metastatico squamoso o non-squamoso.

Sono inoltre in corso ulteriori studi di fase II, con il tasso di risposta obiettiva come endpoint primario, che stanno valutando: Nivolumab in monoterapia come trattamento di terza linea in pazienti con carcinoma del polmone non-a-piccole cellule in stadio avanzato o metastatico squamoso; Nivolumab più Ipilimumab in tumori solidi in stadio avanzato o metastatici, compreso NSCLC; Nivolumab dopo Azacitidina ed Entinostat versus Azacitidina per via orale in pazienti con NSCLC metastatico recidivante.

Uno studio di fase I sta valutando Nivolumab come monoterapia, terapia di mantenimento, o in combinazione con chemioterapia o agenti mirati ( Erlotinib [ Tarceva ] e Bevacizumab [ Avastin ] ), o con Ipilimumab in pazienti con cancro ai polmoni non-a-piccole cellule in stadio 3b/4.

b) Pembrolizumab

Pembrolizumab ( MK-3475 ) è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 che si lega a PD-1. Uno studio di fase I di dose-finding ha mostrato con Pembrolizumab un alto tasso di risposta e risposte durevoli in pazienti con melanoma avanzato. Nei pazienti con NSCLC precedentemente trattati con due regimi sistemici, Pembrolizumab è stato somministrato al dosaggio di 10 mg/kg ogni 3 settimane. In un'analisi ad interim di 38 pazienti, il tasso di risposta obiettiva è stato del 21% e la maggior parte delle risposte si è verificata entro 9 settimane.

È stato avviato uno studio di fase II/III che ha messo a confronto Pembrolizumab e Docetaxel in pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule che è progredito dopo terapia a base di Platino. Lo studio sta valutando l’effetto di un basso e di un alto dosaggio di Pembrolizumab sugli endpoint primari di sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e sicurezza.

Anti-PD-L1

Anche le terapie anti-PD-L1 hanno come bersaglio la via di segnalazione PD-1 mediante la formazione di un legame con uno dei suoi ligandi, ad esempio PD-L1.

a) BMS-936559

BMS-936559 è un anticorpo monoclonale completamente umano, ad alta affinità, PD-L1-specifico, che ha dimostrato attività contro il tumore del polmone non-a-piccole cellule avanzato in uno studio di fase I che comprendeva diversi tipi di tumore in fase avanzata.
Cinque dei 49 pazienti valutabili con tumore NSCLC hanno presentato una risposta obiettiva; la durata della risposta variava da 2.3 mesi a 16.6 mesi. Sei dei 49 pazienti hanno presentato malattia stabile della durata di 24 settimane, e il 31% dei pazienti ha presentato sopravvivenza libera da progressione a 24 settimane.

b) MPDL3280A

MPDL3280A è un altro anticorpo monoclonale anti-PDL1. È stato condotto uno studio di fase I di incremento della dose / espansione in diversi tipi di tumore solido per valutare le tossicità dose-limitanti. In un'analisi ad interim di 40 pazienti con tumore NSCLC trattati con dosi da 1 a 20 mg/kg, il tasso di risposta è stato del 23%, e tutte le risposte erano in corso o in miglioramento al cutoff ( range da 1 a 214 giorni ). Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 24 settimane è stato del 46%.

Sono in corso due studi di fase II con MPDL3280A: uno studio sta monitorando le risposte obiettive e la sicurezza nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico PD-L1-positivo, trattati in monoterapia con MPDL3280A; l'altro studio sta valutando i tassi di risposta e la sicurezza di MPDL3280A rispetto a Docetaxel in pazienti con tumore NSCLC avanzato o metastatico nei quali la terapia a base di Platino non ha avuto successo. ( Xagena2014 )

Davies M, Cancer Management and Research 2014: 6: 63-75

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